Recentemente, nell’ambito della cosiddetta “medicina di precisione”, sono stati sviluppati e proposti punteggi che, nella pratica clinica, possono aiutare a predire lo sviluppo di una malattia autoimmune tiroidea, identificare i pazienti a rischio, predire l’efficacia di un trattamento e aiutare nella scelta terapeutica.
Sulla rivista European Journal of Endocrinology è stata pubblicata una revisione che analizza tre punteggi predittivi nella patologia tiroidea autoimmune (AITD), con lo scopo di valutarne l’utilità nella pratica clinica.
Il THEA (Thyroid Hormones Event Amsterdam) è un punteggio predittivo di insorgenza di tireopatie autoimmuni (AITD) in donne, senza storia personale di tireopatia, ma con familiarità di primo o secondo grado per AITD.
Il rischio di sviluppare AITD viene stratificato utilizzando come parametri il valore di TSH, i livelli di AbTPO (anticorpi anti-tireoperossidasi e la familiarità per tiroidite autoimmune.
Stratificazione rischio
THEA (thyroid hormones event Amsterdam) |
Parametro |
Valore |
Rischio |
Ipotiroidismo |
Ipertiroidismo |
Ogni evento |
TSH (mU/L) |
< 0.4 |
0 |
2 |
2 |
0.4-2.0 |
0 |
0 |
0 |
2.1-4 |
3 |
-1 |
2 |
4.1-5.7 |
6 |
-2 |
4 |
> 5.7 |
9 |
-3 |
6 |
AbTPO (kU/L) |
< 100 (negativi) |
0 |
0 |
0 |
100-1000 |
3 |
1 |
4 |
1001-10000 |
6 |
2 |
8 |
> 10000 |
9 |
3 |
12 |
Familiarità |
2 parenti con Graves |
0 |
1 |
1 |
2 parenti con Hashimoto |
3 |
0 |
3 |
Totale |
(max 21) |
(max 6) |
(max 21) |
Corrispondenza fra punteggio e rischio
- 0-7 punti: rischio basso (RR 2.6%);
- 8-10 punti: rischio medio (RR 13.1%);
- 11-15 punti: rischio alto (RR 32.9%);
- 16-21 punti: rischio molto alto (RR 59.4%).
|
Il THEA deriva dallo studio prospettico "Amsterdam AITD cohort", che ha riguardato 790 donne nell’intervallo di età tra 18 e 65 anni, senza storia personale di tireopatia e con familiarità di primo o secondo grado per AITD, in cui si è valutata l’insorgenza di iper o ipotiroidismo franco dopo un follow-up di 5 anni, in cui sono stati analizzati: TSH, FT4, AbTPO, AbTg, TBII (TSH-binding inhibitory immunoglobulins) e questionari associati alle abitudini (fumo, consumo di alcool, uso di contraccettivi o altri estrogeni, stato di gravidanza o esposizione a stress).
Al Termine dei 5 anni, 38 pazienti hanno manifestato ipotiroidismo franco (di cui 34 ipotiroidismo di Hashimoto e 4 tiroidite post-partum ) e 13 invece hanno virato in ipertiroidismo franco (11 hanno avuto il Graves Basedow, 1 la tiroidite post-partum e 1 paziente la tiroidite silente).
I parametri maggiormente risultati predittivi di AITD sono stati:
- Il TSH, soprattutto se con valore > 2 mIU/L all’esordio (valori normali 0.4-5.7 mIU/L);
- Il titolo degli AbTPO (specie se positivi a titolo elevato > 10000 U/L);
- La familiarità per tiroidite autoimmune (almeno 2 parenti affetti).
Sono invece risultati ininfluenti l’età, gli AbTg e i fattori ambientali valutati
Il THEA è in definitiva un punteggio di semplice e facile impiego che può essere usato nella pratica clinica per predire lo sviluppo di ipertiroidismo o di ipotiroidismo autoimmune nei parenti di sesso femminile, di I o II grado, di pazienti affetti da autoimmunità tiroidea.
La valutazione del THEA sembra di poco utile in presenza di alcuni parametri già alterati, come ad esempio un alto titolo anticorpale o alterati livelli di TSH, dato che queste condizioni sono già espressione di AITD.
Invece potrebbe risultare molto utile soprattutto nelle donne con normale funzione tiroidea, permettendo un follow-up differente a seconda del punteggio ottenuto; questa opportunità è di particolare rilevanza nel caso si programmi una gravidanza o una PMA, viste le modifiche e le influenze che lo stato gravidico comporta sulla funzionalità tiroidea.
Va sottolineato che nessuno dei 3 parametri considerati (TSH, AbTPO e familiarità) è un fattore modificabile e pertanto il punteggio THEA non permette un intervento di prevenzione dello sviluppo delle AITD.
Poiché il THEA non è stato mai validato da un altro studio oltre all’Amsterdam AITD cohort, che includeva solo donne, il punteggio non è applicabile al sesso maschile. Inoltre, il THEA andrebbe validato in ogni Centro, anche e soprattutto in funzione dei diversi metodi di dosaggio del TSH e degli AbTPO.
GREAT (Graves’ Recurrent Events After Therapy): PUNTEGGIO PREDITTIVO DI RECIDIVA DOPO SOSPENSIONE DI ANTI-TIROIDEI
Il GREAT e il GREAT+ sono due punteggi predittivi di recidiva dopo sospensione di farmaci anti-tiroidei (nei pazienti con ipertiroidismo di Graves-Basedow:
- Il GREAT utilizza parametri clinici e biochimici valutati alla diagnosi dell’ipertiroidismo, prima dell’inizio dei farmaci antitiroidei;
- Il GREAT+ associa anche i polimorfismi genetici HLA e PTPN22 C/T.
In base ai punteggi, si distinguono 3 classi predittive di recidiva per il GREAT e 4 classi per il GREAT+ (tabella 2).
I punteggi GREAT e GREAT+ sono stati proposti da uno studio prospettico olandese che ha reclutato 178 pazienti con ipertiroidismo autoimmune trattati per un anno con regime “block and replace” (metimazolo 30 mg/die e L-tiroxina alla dose adeguata a mantenere i livelli di FT4 nel range di normalità). I pazienti sono stati osservati per 2 anni dopo la sospensione della terapia e il 37% ha presentato una recidiva di malattia.
Sono risultati predittivi di recidiva dopo sospensione degli antitiroidei: FT4, età, TRAB e volume tiroideo (PTPN22 C/T e i polimorfismi HLA DRB1-03, DQA1-05 e DQB1-02).
Non sono risultati fattori significativi sesso, fumo, presenza di GO (Graves Orbitopathy), mixedema pre-tibiale e livelli di AbTPO (CTLA4-49 e CTLA4-60 SNPs).
Stratificazione rischio GREAT e GREAT+ |
|
Parametro |
Valore |
Punteggio |
GREAT: max 6 |
Età (anni) |
≥ 40 |
0 |
< 40 |
1 |
FT4 (pmol/L) |
< 40 (normale) |
0 |
≥ 40 |
1 |
TBII (IU/L) |
< 6 |
0 |
6-19.9 |
1 |
≥ 20 |
2 |
Volume gozzo (WHO) |
0-I |
0 |
II-III |
2 |
GREAT+ (da
aggiungere ai precedenti): max 10 |
Polimorfismo HLA (num.) |
0 |
0 |
1-2 |
2 |
3 (LD) |
3 |
PTPN22 |
Wild type |
0 |
C/T |
1 |
Corrispondenza fra punteggio e rischio |
GREAT |
- 0-1 punti: classe rischio I (RR 16%)
- 2-3 punti: classe rischio II (RR 44%)
- 4-6 punti: classe rischio III (RR 68%)
|
GREAT + |
- 0-2 punti: classe rischio I (RR 4%)
- 3-4 punti: classe rischio II (RR 21%)
- 5-6 punti: classe rischio III (RR 49%)
- 7-10 punti: classe di rischio IV (RR 84%)
|
Il GREAT può essere utile al momento della diagnosi del m. di Graves Basedow per la scelta della terapia iniziale :
- per i pazienti a basso rischio di recidiva dopo sospensione di ATD (< 25%, classe I di GREAT, 61/178 pz, e classe I e II di GREAT+, 86/178 pz) è da preferire il trattamento medico con anti-tiroidei;
- per i pazienti ad alto rischio di recidiva dopo sospensione (> 65%, classe III di GREAT, 19/178 pz, e classe IV di GREAT+, 19/178 pz) è da preferire un trattamento definitivo dell’ipertiroidismo;
- nelle classi intermedie, che hanno un rischio di recidiva del 44-49% (classe II di GREAT, 98/178 pz e classe III di GREAT+, 73/178 pz) non è chiaro quale trattamento iniziale preferire; la scelta spetta al medico, considerando anche la preferenza del paziente.
Lo studio olandese che ha validato i punteggi GREAT presenta dei limiti. Innanzitutto, utilizza come trattamento dell’ipertiroidismo il “block and replace” per 12 mesi, mentre nella pratica clinica si preferisce normalmente il solo trattamento con ATD e per una durata spesso diversa dai 12 mesi; inoltre, la valutazione del volume tiroideo utilizza l’ispezione e la palpazione (in accordo con i criteri WHO 1960) e pertanto risulta poco obiettiva. Va fatto anche notare come circa il 50% (dal 41 al 51%, a seconda che si consideri il GREAT o il GREAT+) della popolazione esaminata rientri nelle classi intermedie, per le quali il punteggio è poco utile poiché non consente di consigliare, con sufficiente sicurezza, un trattamento dell’ipertiroidismo rispetto all’altro (terapia medica vs trattamento definitivo). Inoltre, tutti i parametri considerati nel punteggio GREAT non sono modificabili, a meno di una diagnosi precoce dell’ipertiroidismo.
Mentre il GREAT si basa su parametri facilmente valutabili alla diagnosi del GH, il GREAT+ prevede la valutazione genetica, non eseguita di routine; pertanto, tale punteggio non appare facilmente applicabile nella pratica clinica.
Inoltre, la maggiore complessità del GREAT+ sembra comunque non incrementare significativamente l’accuratezza, visto che un vantaggio si osserva solo nel 14% dei pazienti (25/178 pz).
Il punteggio GREAT, ma non il GREAT+, è stato successivamente validato da due studi retrospettivi, uno svizzero (4) e l’altro italiano (5), che hanno reclutato rispettivamente 741 e 387 pazienti, con caratteristiche simili.
In entrambi gli studi il rischio di recidiva è simile rispetto allo studio olandese nella classe II (59.4% nello studio svizzero e 49% nello studio italiano) e nella classe III (73.6% nello studio svizzero e 64% nello studio italiano); per quanto concerne invece la classe I, il valore predittivo di rischio di recidiva è risultato molto più alto (33.8% nello svizzero e 33.6% nell’italiano vs 16% dell’olandese). Questa differenza può essere spiegata in parte dal diverso tipo di trattamento medico utilizzato: esclusivamente “block and replace” per lo studio olandese e terapia con solo ATD negli altri 2 studi. Le classi intermedie, nelle quali non è possibile consigliare il trattamento conservativo o quello definitivo, rappresentano una percentuale significativa della popolazione studiata.
In particolare, nello studio retrospettivo svizzero (4), eseguito su un’ampia popolazione di GH (741 pz), il 43% dei pazienti risultano in classe I, il 45% in classe II e il 12% in classe III. Se si considera il rischio di recidiva nelle 3 classi dopo sospensione della terapia con ATD (33.8%, 59.4% e 73.6% rispettivamente), è possibile consigliare una scelta terapeutica “certa” solamente nel 12% dei pazienti, quelli della classe III, con indicazione a un trattamento definitivo dell’ipertiroidismo già al momento della diagnosi. Pertanto, nella pratica clinica quotidiana il punteggio sembrerebbe utile solo in una piccola percentuale di pazienti con GH.
PREDIGO (Prediction Graves’ Orbitopathy): PUNTEGGIO PREDITTIVO D’INSORGENZA DI ORBITOPATIA DI GRAVES (GO)
Il PREDIGO è un punteggio predittivo di insorgenza di orbitopatia di Graves nei pazienti con ipertiroidismo di neo-diagnosi. Utilizza come parametri: fumo, punteggio CAS, livelli di TBII e durata dei sintomi dell’ipertiroidismo (tabella 3).
Un punteggio > 6 (su un totale di 15 punti) indica un rischio di sviluppare orbitopatia con specificità 75% (intervalli di confidenza 95%: 70-79%), sensibilità 56% (42-70%), valore predittivo positivo 28% (20-37%) e valore predittivo negativo 91% (87-94%).
Tabella 3 Stratificazione rischio PREDIGO |
Parametro |
Valore |
Punteggio |
CAS |
0 |
0 |
≥ 1 |
5 |
TBII (IU/L) |
< 2 |
0 |
2-10 |
2 |
> 10 |
5 |
Durata dei sintomi ipertiroidei (mesi) |
< 1 |
0 |
1-4 |
1 |
> 4 |
3 |
Fumo (attuale) |
No |
0 |
Sì |
2 |
Totale |
Max 15 |
Il PREDIGO è stato validato da uno studio prospettico, multicentrico, dell’European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) effettuato su 348 pazienti con ipertiroidismo di Graves-Basedow, non trattato, di nuova diagnosi, senza orbitopatia. L’obiettivo dello studio è stato quello di individuare un punteggio predittivo di insorgenza di orbitopatia di Graves durante un trattamento con antitiroidei di 18 mesi.
Durante il follow-up sono stati analizzati: età, sesso, storia familiare di AITD, durata dei sintomi dell’ipertiroidismo, TSH, FT4, FT3, TBII, SbTPO, abitudine al fumo (non fumatore, ex fumatore, fumatore corrente), il punteggio CAS (per l’attività clinica di malattia orbitaria) e il Vancouver Orbitopathy Rule. La GO si è verificata nel 15% dei pazienti (lieve nell’87% e moderata-grave nel 13%), principalmente 6-12 mesi dopo l'avvio degli ATD.
Sono risultati fattori predittivi di GO: durata più prolungata dei sintomi dell’ipertiroidismo (p = 0.007), fumo attuale (p = 0.002), TBII (11.0 vs 6.4 U/L, p = 0.006) e CAS più elevato al basale (p < 0.001).
Visto che la storia naturale della GO resta imprevedibile ed è fondamentale una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo, può rivelarsi molto utile un punteggio predittivo di rischio.
I parametri sono facilmente valutabili nella pratica clinica e quindi il punteggio è potenzialmente utile. Tra i parametri considerati solo il fumo è un fattore di rischio modificabile.
Il limiti del PREDIGO è quello di avere un alto valore predittivo negativo ma un basso valore predittivo positivo; pertanto, il suo impiego sembrerebbe più adatto per individuare i pazienti che non manifesteranno orbitopatia rispetto a quelli che la svilupperanno.
In conclusione, al momento non permette di modificare il trattamento o di utilizzare strategie per prevenire la GO.
CONCLUSIONI
Nonostante i 3 punteggi predittivi vengano proposti dagli autori come importanti ausili nella pratica clinica, soprattutto per l’utilizzo di parametri agevolmente riscontrabili e per la loro semplice applicabilità, la loro reale utilità al momento appare limitata, visti i numerosi limiti.
Sono necessari, pertanto, altri studi prima di validarne l’uso routinario nella pratica clinica.
BIBLIOGRAFIA
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- Wiersinga W, et al. Predictive score for the development or progression of Graves’ orbitopathy in patients with newly diagnosed Graves’ hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 2018, 178: 635-43.
- AME_Flash-14-giugno-2020
- Effraimidis G. Predictive scores in autoimmune thyroid disease: are they useful? Eur J Endocrinol 2019, 181: R119-31.
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