EUTIROX o TIROSINT
o TICHE e SYNTROXINE?

EUTIROX Eutirox è il nome commerciale del farmaco di riferimento a base di levotiroxina sodica (o L-tiroxina sodica). Questo principio attivo è un analogo sintetico dell'ormone T4, indicato nell'ormonoterapia sostitutiva dell'ipotiroidismo. In pratica, l'assunzione di eutirox sopperisce alla carenza di tiroxina provocata dalla ridotta attività della tiroide. Grazie all'elevato grado di purezza e all'attività costante, l'introduzione nel mercato farmaceutico di eutirox, ha gradualmente mandato in pensione la polvere di tiroide essiccata (bovina o porcina).

Tutt’ora l’Eutirox rimane il farmaco di riferimento più sicuro, più usato e prescritto al mondo, mai superato da nessun’altra formulazione, stabile a tutte le temperature e facilmente trasportabile per le esigue dimensioni della confezione e praticità del blister.
Ha l’unico handicap di dovere aspettare 20-30 minuti prima di fare colazione.
Ma ciò è scritto anche nel bugiardino delle formulazioni in capsule gel.
Quindi anche con il Tiche capsule gel è necessario attendere 30 minuti prima di consumare la colazione.
Solo il Tirosint vanta la possibilità di fare subito colazione ma ha il limite di non avere tutti i dosaggi: si ferma a 100 mcg. Quindi nei tiroidectomizzati o negli obesi che richiedono dosaggi alti di 125, 150, 175 e 200 mcg è necessario associare piu flaconcini di diverso dosaggio.
L’Eutirox ha anche in vantaggio della facile trasportabilità, date le esigue dimensioni a confronto delle voluminose confezioni di Tirosint flaconcini e Tiche capsule gel.

La tiroxina sintetica presenta notevoli vantaggi anche nei confronti dell'altro ormone tiroideo di sintesi, chiamato T3o triiodotironina.
Gli analoghi di quest'ultimo ormone, infatti, hanno un'emivita di 24 ore contro i 7 giorni di eutirox e simili, che per questo risultano meglio tollerati ed accettati dal paziente (è sufficiente una sola assunzione giornaliera).
La T4, inoltre, è di fatto un pro-ormone, che viene convertito a T3aumentando notevolmente la propria attività; la somministrazione di eutirox ed analoghi, quindi, permette di ottenere un effetto più fisiologico, perché capace di riprodurre i livelli fisiologici sia di T3 che di T4.
La L-Tiroxina, assunta per via orale, grazie alla particolare struttura della molecola, viene assorbita al livello gastro-intestinale (a livello digiunale) per circa il 42 – 74 % della totale dose assunta, e legata alle proteine plasmatiche quali tireoglobulina, transtiretinae albumina in minima parte, viene distribuita a vari tessuti.
Il dosaggio sostitutivo medio giornaliero di mantenimento nell’adulto è di 1,5-2.0 µg/kg/die.
La dose va comunque individualizzata caso per caso sul singolo paziente in base anche alla risposta e tolleranza individuale.
La L-T4 ha un’emivita di 7 giorni, e la sua somministrazione per os, in dose unica al mattino a digiuno (almeno 30’ prima di colazione), mantiene costante la concentrazione sierica di T3 e T4 quando si è raggiunto lo stato di eutiroidismo. I bambini richiedono dosi proporzionalmente più elevate rispetto all’adulto (8-10 µg/kg/die sino ad un anno di età, 4 µg/kg/die da 1 a 5-6 anni).
La terapia dell'ipotiroidismo con eutirox mira a normalizzare i livelli di TSH, l'ormone ipofisario che stimola la tiroide a produrre T3 e T4: se la ghiandola funziona troppo, l'organismo cerca di compensare diminuendo la secrezione di TSH, viceversa, l'ipotiroidismo è tradizionalmente accompagnato ad elevati valori ematici di TSH. Per quanto detto, l'assunzione di una dose eccessiva di eutirox comporta una discesa del TSH al di sotto dei valori fisiologici.
Proprio per l'esigenza di personalizzare la terapia, l'eutirox è disponibile in compresse da 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 e 200 mcg di levotiroxina sodica.
Il caffè, la soia, i farmaci inibitori di pompa protonica utilizzati come gastroprotettori o per la terapia di gastroesofagite e ulcera, i farmaci ipocolesterolemizzanti (le statine), i Sali di ferro etc, inibiscono parzialmente l’assorbimento dell’Eutirox. Pertanto, è consigliabile attendere almeno 30-60 minuti prima di fare colazione dopo l’assunzione dell’Eutirox.
In caso di co-assunzione di PPI (inibitori di pompa protonica), volgarmente detti “gastroprotettori” (omeprazolo, pantoprazolo, esomeprazolo, rabeprazolo) alcuni hanno suggerito l’assunzione dell’Eutirox al risveglio e l’assunzione dei farmaci PPI alle ore 11 del mattino. Ciò in ragione del fatto che l’azione di questi ultimi non riesce a coprire le 24 ore, in ragione della loro emivita, pertanto il loro effetto scema durante le prime ore del mattino, non interferendo quindi sull’assorbimento dell’Eutirox.
L’Eutirox rimane a mio avviso il miglior farmaco per il trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo, collaudato da decenni in tutto il mondo, che garantisce maggiore compliance del paziente essendo in compresse di piccole dimensioni, facilmente deglutibile e trasportabile. Inoltre, in virtù dell’esistenza in commercio di tutti i dosaggi (25, 50, 75, 100, 125, 150 e 200 mcg) consente una fine calibrazione posologica della terapia sostitutiva o soppressiva.
L’assunzione contemporanea con il caffè, biscotti di soia, colazione e farmaci interferenti può comportare una lieve demodulazione della dose che deve essere ricalibrata sulla base dei valori del TSH. In ogni caso la dose “efficace” a mantenere un ottimo compenso clinico ormonale, mantenendo il TSH nel range ottimale, sarà la stessa.
Se il paziente assume l’eutirox sempre nelle stesse condizioni di assorbimento, con o senza caffè, prima o dopo colazione, l’adattamento posologico, almeno nella mia esperienza, rimane lo stesso ottimale e non comporta nessun problema per il paziente.
In pratica la dose somministrata potrà essere lievemente superiore ma la dose assorbita ed efficace rimarrà praticamente uguale.
L’Eutirox compresse contiene lattosio come eccipiente. Negli intolleranti al lattosio che presentano flatulenza, gonfiore addominale etc è indicato l’ev passaggio al tirosint cpr (che contiene amido di mais e altri eccipienti ma non il lattosio) o al Tirosint flaconcini monodose.

TIROSINT “FLACONCINI MONODOSE”
La “novità”, o “pseudo novità”, visto che lo si sapeva dal 2004 che la formulazione liquida di LT4 in base alcolica ha un assorbimento più rapido di quella in compresse, è rappresentata oggi dai flaconcini monodose (Tirosint) in una formulazione di recente approvata dall’Aifa e indicata per i pazienti (bambini o disfagici, ad esempio) che hanno difficoltà ad assumere compresse. In generale, come rivelano vari studi, la soluzione orale “garantirebbe” un miglior assorbimento del principio attivo, poiché è assente la fase di dissoluzione e di permeazione delle compresse.
Della nuova formula potrebbero avvantaggiarsi anche i soggetti con problemi di malassorbimento da malattia celiaca o intolleranza al lattosio, perché anche in questo caso la sostanza liquida garantirebbe una minore variabilità delle concentrazioni plasmatiche di farmaco e degli effetti farmacologici.
Uno studio clinico, pubblicato sulla rivista Thyroid, ha confrontato l’assorbimento di diverse formulazioni di levotiroxina in pazienti ipotiroidei.

NELLE TABELLE SEGUENTI I VANTAGGI “DICHIARATI” DELLA FORMULAZIONE LIQUIDA IN BASE ALCOOLICA DELLA TIROXINA

Da tenere presente che Tirosint gocce orali contiene 28,8 vol% di etanolo (alcol etilico).

Ogni dose da 100 mcg (1 ml) contiene quindi 243 mg di etanolo (alcol etilico).

Dannoso per chi è affetto da alcolismo. Pertanto, la formulazione liquida non è consigliabile per il trattamento durante la gravidanza e l’allattamento e per il trattamento di bambini e di pazienti ad alto rischio, quali pazienti con malattie epatiche o epilettici. Tra gli svantaggi del Tirosint c’è anche il fatto che non ha tutti i dosaggi (esistono solo i flaconcini monodose da 25, 50, 75 e 100 mcg).

L’EUTIROX esiste in compresse da 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 e 200 mcg. Nella pratica clinica quotidiana, specie nei tiroidectomizzati che richiedono spesso dosi sostitutive superiori a 100 mcg è più comodo l’uso dell’Eutirox che garantisce sicuramente una migliore compliance.

Ogni contenitore monodose di Tirosin flac monodose da 1 ml contiene:

Eccipienti
Etanolo 96% 243 mg
Nella mia pratica clinica, quando posso, continuo ad usare tranquillamente l’Eutirox in compresse. Riservo l’uso dei flaconcini a coloro i quali hanno disfagia, nei bambini che non riescono ancora a deglutire le compresse e nei soggetti che fanno uso di farmaci che interferiscono con l’LT4 (statine ad alto dosaggio, PPI ad alti dosaggi,Sali di ferro etc) o nelle persone che per motivi di lavoro non possono aspettare 30-40 minuti prima di fare colazione.
Per i bambini già dal 2003 esiste il Tirosint a gocce: per il calcolo delle dosi è famosa la cosiddetta “tabellina del 7”: 7 gocce equivalgono a 25 mcg di LT4, 14 gocce a 50 mcg di L-T4, 21 gocce a 75 mcg di LT4, 28 gtt a 100 mcg di L-T4 etc.

ASSOCIAZIONE PRECOSTITUITA T4+T3 (TIROIDE AMSA CPR 33 E 125)
Tiroide Amsa 33 compresse:

• tetraiodotironina sodica (Levotiroxina sodica) 19,54 microgrammi,
• triiodotironina sodica (Liotironina sodica) 5,69 microgrammi.

Tiroide Amsa 125 compresse:

• tetraiodotironina sodica (Levotiroxina sodica) 74,0 microgrammi,
• triiodotironina sodica (Liotironina sodica) 21,4 microgrammi.

oppure:
TiroideIBSA 33 - 19,54 mcg + 5,69 mcgcompresse
Principi attivi:

• Tetraiodotironina sodica (Levotiroxina sodica) 19,54 mcg
• Triiodotironina sodica (Liotironina sodica) 5,69 mcg

TiroideIBSA 125- 74,00 mcg + 21,40 mcg compresse
Ogni compressa contiene:

• Tetraiodotironina sodica (Levotiroxina sodica) 74,0 mcg
• Triiodotironina sodica (Liotironina sodica) 21,4 mcg

Sono stati effettuati numerosi studi finalizzati a valutare quale tra le due terapie sostitutive (T4+T3 o solo T4) sia quella ideale.
Nel 1999, uno studio di Bunevicius et al, documentava un significativo miglioramento della performance cognitiva in corso di terapia combinata rispetto alla monoterapia con T4.
I dati furono successivamente revisionati dall’autore che ne ridimensionò i risultati.
Uno studio di Walsh non documenta alcun miglioramento significativo delle funzioni neurocognitive in terapia combinata rispetto alla monoterapia. Nello stesso anno, uno studio di Sawka condotto su un gruppo di pazienti in terapia con LT4 affetti da depressione, non riporta alcun miglioramento dei sintomi durante la terapia combinata.
Clyde conclude smentendo l’utilità della terapia combinata rispetto alla monoterapia.
Nella prassi clinica delle maggiori istituzioni del mondo, viene suggerita la terapia con solo T4 e viene considerata non utile l’associazione con T3.
Inoltre, bisogna tener presente che il nostro organismo può difendersi meglio da un eccesso di sola T4, inibendone la trasformazione in T3 (l’ormone attivo). Pertanto, le formulazioni precostituite di T3+T4 espongono il soggetto trattato a maggiori rischi di sovradosaggio di T3 ed effetti collaterali.
Ormone estrattivo: oggi non più utilizzato
T3 (TI-TRE cpr)
Triiodotironina (Ti-Tre cpr 20 µg/die) 40-80 µg/die in tre o quattro dosi giornaliere data la sua breve emivita. Si lega poco alle proteine sieriche. Ha un’azione rapida, utile in urgenza, ma richiede cautela. L’utilizzo della T3 è praticamente limitato ai pazienti operati per carcinoma tiroideo nella fase di sospensione della l-tiroxina prima della scintigrafia total-body e della terapia radiometabolica; per l’emivita più breve, una sospensione di soli 15 giorni è sufficiente a determinare una elevazione del TSH adeguata per le procedure medico-nucleari.

ASSUNZIONE SERALE “BED TIME” DELL’EUTIROX O TIROSINT????
Il dato sperimentale deriva da un lavoro scientifico olandese, pubblicato sugli Archives of Internal Medicine, che ha confermato in modo controllato e randomizzato quello che già dal 2007 era emerso da un altro lavoro scientifico.
Il gruppo di ricerca ha poi documentato questo tipo di possibilità (Bolk N et al, Arch Intern Med. 2010 Dec 13;170(22):1996-2003) scoprendo che gli effetti sulla funzione tiroidea (valori di FT4) e sulla riduzione del TSH sono addirittura più intensi rispetto a quelli ottenibili con la somministrazione a digiuno.
Regalare qualche mezz'ora di sonno agli italiani potrebbe essere un'azione davvero meritevole di lode.
Finora invece tutte le persone che hanno dovuto assumere una terapia sostitutiva tiroidea a base di Levotiroxina (appunto i famosi Eutirox e Tirosint), vengono invitati ad alzarsi 30 o addirittura 60 minuti prima del solito per assumere la sostanza rigorosamente a stomaco vuoto senza più assumere nulla per appunto i 30 o 60 minuti successivi.
Secondo tale studio Olandese, l’assunzione “bed time” della levo-tiroxina, avrebbe un'efficacia addirittura maggiore della somministrazione mattutina. Quello che viene richiesto, in pratica è di assumere il farmaco come ultima sostanza prima di andare a dormire. Anche se si è mangiato da poco qualcosa (benché non sia mai positivo andare a dormire senza avere digerito).
La notizia potrebbe cambiare le abitudini di un numero enorme di pazienti e soprattutto risolvere un dilemma ormonale che lasciava gli ipotiroidei privi del supporto di una prima colazione fatta appena svegliati.
È stato infatti dimostrato che una prima colazione ricca, fatta entro 45 minuti dal risveglio attiva la funzione tiroideagrazie alla produzione di leptina. Fare una ricca prima colazione appena svegli può aiutare a stimolare la tiroide in modo naturale, mentre ritardare l'assunzione di cibo può rallentarne la funzione.

INTERAZIONI
Insulina e ipoglicemizzanti orali.La levotiroxina può ridurre l’azione ipoglicemizzante dell’insulina e degli ipoglicemizzanti orali. Pertanto, nei pazienti diabetici, in particolare all’inizio della terapia con ormoni tiroidei, si dovrà regolarmente monitorare la glicemia, per evidenziare eventuali fenomeni di interazione e adattare quindi la posologia dei medicinali ipoglicemizzanti.
Derivati cumarinici.La levotiroxina può aumentare l’azione dei derivati cumarinici a causa della competizione per il legame con l’albumina plasmatica. In caso di trattamento concomitante è necessario monitorare regolarmente i fattori della coagulazione; eventualmente, il dosaggio dell’anticoagulante dovrà essere adattato.
Resine a scambio ionico. Le resine a scambio ionico, come colestiramina e colestipolo, riducono l’assorbimento della levotiroxina; pertanto, la somministrazione di queste resine deve avvenire 4 – 5 ore dopo quella di Tirosint.
Antiacidi a base di alluminio, sucralfato, medicinali a base di ferro o carbonato di calcio.Questi farmaci riducono l’assorbimento della levotiroxina, riducendone l’effetto. Pertanto, l’assunzione di Tirosint deve avvenire almeno quattro ore prima dell’assunzione di questi farmaci.
Salicilati, dicumarolo, furosemide, clofibrato, fenitoina: I salicilati, il dicumarolo, la furosemide ad alte dosi (250 mg), il clofibrato, la fenitoina ed altre sostanze possono spiazzare la levotiroxina sodica dalle proteine plasmatiche, determinando quindi un’elevata frazione fT4.
Propiltiouracile, glucocorticoidi, beta–simpaticolitici:queste sostanze inibiscono la conversione periferica di T4 a T3.
Prodotti a base di soia. Possono ridurre l’assorbimento intestinale della levotiroxina. Pertanto, soprattutto all’inizio e dopo l’interruzione di un’alimentazione ricca di soia, può essere necessario un adattamento del dosaggio di Tirosint.
Induttori degli enzimi metabolizzanti.Barbiturici, rifampicina, carbamazepina, fenitoina e altri induttori degli enzimi epatici possono aumentare la clearance epatica della levotiroxina.
Durante il trattamento con Tirosint non va somministrata fenitoina (difenilidantoina) per via endovenosa.
Propranololo. La levotiroxina accelera il metabolismo del propranololo.
Estrogeni.Il concomitante uso di contraccettivi estrogenici o di estrogeni per la terapia ormonale sostitutiva in postmenopausa può rendere necessario un aumento del dosaggio di levotiroxina.
Sertralina, clorochina, proguanil.Queste sostanze riducono l’efficacia della levotiroxina e aumentano il livello serico di TSH.
Amiodarone e i mezzi di contrasto a base di iodio.A causa dell’alto contenuto di iodio, questi farmaci possono provocare ipertiroidismo o ipotiroidismo. Particolare cautela deve essere osservata in caso di stroma con eventuale autonomia funzionale della tiroide.
Orlistat:In seguito alla concomitante somministrazione di orlistat e levotiroxina può manifestarsi ipotiroidismo e/o un ridotto controllo dell’ipotiroidismo.

ANCHE IL PROBLEMA DEL CAFFE' sembra SOVRADIMENSIONATO.
Esistono milioni di ipotiroidei ben compensati da decenni con l’EUTIROX pur assumendo il caffè a colazione da una vita. L’importante è che l’assunzione dell’Eutirox avvenga sempre nelle stesse condizioni di assorbimento e la dose venga pertanto adattata alle abitudini del soggetto. Il paziente deve essere cosciente che la dose assunta, necessaria per mantenere il TSH nel range ottimale, è lievemente superiore se ingerita con il caffè o con farmaci che interferiscono negativamente con l'assorbimento. La dose “efficace” è in pratica la stessa ed è scevra di effetti collaterali.
Per saperne di più leggere l'Articolo: Farmaci e ormoni tiroidei

EUTIROX GENERICO
Dal mese di Luglio 2013, si è reso disponibile in Italia un farmaco generico a base di levotiroxina sodica che potrebbe indurre a sostituire i prodotti attualmente disponibili (per esempio, Eutirox). Nonostante questi farmaci non siano stati inseriti dall’AIFA in lista di trasparenza, ci risulta che alcune Regioni come la Toscana, abbiano disposto la sostituibilità di questo principio attivo.
Con riferimento alla sostituibilità dei farmaci a base di levotiroxina sodica, sottoponiamo alla vostra attenzione che le Autorità Regolatorie di diversi Paesi Europei e FDA, nell’interesse primario della salute del paziente, hanno raccomandato o disposto la non sostituibilità di questi prodotti per ragioni cliniche (indice terapeutico ristretto).
Pertanto, raccomandiamo:

• Per il Medico Curante: I pazienti in corso di terapia con levotiroxina sodica devono essere mantenuti in trattamento con lo stesso prodotto. Se la preparazione viene cambiata, si rende necessario un controllo preciso ed accurato del TSH entro 6 settimane per evitare potenziali effetti indesiderati iatrogeni.
• Per il Paziente: Le malattie della tiroide spesso richiedono un trattamento con levotiroxina sodica per lunghi periodi di tempo. È importante che il trattamento sia costante e preciso, e che sia utilizzata la stessa preparazione di levotiroxina sodica anche quando il Medico Curante ne modifichi il dosaggio. Alla luce di quanto espresso è consigliabile che i pazienti qualora in farmacia venga proposta la sostituzione del farmaco ne parlino prima con il proprio Medico Curante.

Dato il bassissimo costo dell’Eutirox è consigliabile, a mio avviso, continuarlo senza farselo sostituire in farmacia con l’equivalente generico per evitare possibili demodulazioni posologiche della terapia.

TICHE e SYNTROXINE capsule molli
(Levo-Tiroxina in capsule molli)

La formulazione dell’ormone tiroideo in capsule molli, dopo un’iniziale entusiasmo non ha mostrato nessun vantaggio reale rispetto all’Eutirox compresse se non quello di non contenere lattosio: il nome commerciale in Italia è TICHE(famosa dea della fortuna nella mitologia greca) o SYNTROXINEed ancora sono a totale carico del cittadino (Classe C), a pagamento.
Nel bugiardino del tiche è scritto: “aspettare almeno 30 minuti prima di fare colazione”!!
Quindi in pratica non vi è differenza alcuna con l’eutirox cpr se non quello di non contenere né lattosio né glutine e di avere alcuni dosaggi intermedi di LT4.
Il Tiche consentirebbe una terapia personalizzata, in quanto è presente, come già anticipato, sul mercato, in 12 diversi dosaggi compresi tra i 13 e i 200 microgrammi di levotiroxina sodica: tale intervallo di dosi consente il ricorso ad una sola capsula al giorno corrispondente alla posologia prescritta. La nuova formulazione è disponibile in confezioni da 30 capsule molli, ciascuna contraddistinta da un colore diverso in base al contenuto di principio attivo.

TIFACTOR

Dall’ottobre scorso (Gazzetta Ufficiale Serie Generale n. 237 del 9/10/2019) l’Agenzia Italiana del Farmaco ha approvato l’immissione in commercio di una ulteriore formulazione di L-T4 liquida, senza alcool e con una forma farmaceutica che consente di ottenere il dosaggio su misura/personalizzato per ciascun paziente: Tifactor (Savio Pharma) è in fascia A di rimborsabilità. Ciascuna confezione è costituita da 2 flaconi da 75 mL ciascuno (5 mL equivalgono a 100 µg di L-T4) con siringa e applicatore; gli eccipienti sono glicerolo, acido citrico mono-idrato, metil-paraidrossi-benzoato di sodio - E219, idrossido di sodio, acqua purificata. Bisogna aspettare sempre 30 minuti prima di fare colazione.
10 mcg di LT4 equivalgono a  0,5 ml di soluzione
20 mcg a 1 ml     30 mcg a 1,5 ml     40 mcg a 2 ml      50 mcg a 2,5 ml   60 mcg a 3 ml
70 mcg a 3,5 ml  80 mcg a 4 ml        90 mcg a 4,5 ml   100 mcg a 5 ml
Semplicemente basta dividere per 2° la dose in mcg e apporre la virgola in mezzo.