ORMONI TIROIDEI

Gli ormoni tiroidei sono due e sono prodotti dai tireociti (cellule follicolari della tiroide):

• la tetra-iodotironina o tiroxina (T4), circa il 90% del totale e forma inattiva;
• la tri-iodotironina (T3), circa il 10% del totale.

Tiroxina	Triiodotironina

Nelle loro molecole sono contenuti rispettivamente 4 e 3 atomi di iodio. La tiroide produce T4 (tiroxina) in concentrazioni molto maggiori rispetto alla T3 (triiodotironina) Quest'ultima è però molto più attiva, essendo considerata l'ormone metabolicamente attivo, e può essere a sua volta ottenuta dall'ormone T4 per una trasformazione enzimatica che avviene nel circolo sanguigno, a seconda delle necessità dell'organismo.

Gli ormoni tiroidei vengono secreti dalla tiroide in risposta all'ormone ipofisario TSH, la cui produzione è regolata dall'ormone ipotalamico TRH.
Il TRH è l'ormone ipotalamico peptidico di 3 aminoacidi, che stimola il rilascio del TSH, ed è prodotto nella regione parvocellulare del nucleo paraventricolare in modo discontinuo.
Stimola la secrezione ipofisaria di TSH.

Il TSH detto anche ormone tireotropo, è una glicoproteina prodotta dalle cellule tireotrope dell'ipofisi, composta da una subinità a di 92 AA (in comune con LH, FSH e hCG) e da una ß di 192 AA. Ha secrezione pulsatile con periodi di 2 ore, che aumenta nel periodo antecedente il sonno. Controlla la produzione di ormoni tiroidei da parte delle cellule follicolari tiroidee. Tramite feed-back negativo riduce la secrezione di TRH. La secrezione di TSH è inibita da: ormoni tiroidei, agonisti dopaminergici, analoghi della somatostatina, glucocorticoidi.

Gli Ormoni Tiroidei sono fondamentali per lo sviluppo cerebrale e somatico del bambino e dell'attività metabolica dell'adulto.

• Influenzano la funzione di ogni organo e tessuto tant’è che non c’è organo o apparato che non sia influenzato dalla tiroide.
• Devono sempre essere disponibili.

Vi sono grandi depositi disponibili (colloide dei follicoli tiroidei e proteine plasmatiche di trasporto) di ormoni tiroidei, la cui sintesi e secrezione sono strettamente regolate da meccanismi molto sensibili.

SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI

Gli ormoni tiroidei vengono sintetizzati nei follicoli tiroidei (le unità anatomofunzionali della ghiandola tiroidea) a partire da:

1. la tirosina, messa a disposizione della tireoglobulina (Tg)

2. lo IODIO, concentrato nel tireocita (cellula della tiroide) grazie ad un meccanismo di trasporto specifico di membrana, il NIS (Sodium Iodide Symporter)

3. un enzima catalizzatore l'organificazione dello IODIO nella Tireoglobulina; questo enzima viene chiamato tireoperossidasi o TPO

Il TSH stimola la sintesi di ormoni tiroidei anche promuovendo la sintesi di tireoglobulina (Tg) da parte dei tireociti.
La Tg è una proteina omodimerica di 660 kD ad alto contenuto di residui tirosinici, prodotta nell'apparato di Golgi e riversata sul versante apicale del tireocita.

Il TSH stimola l'espressione del NIS (sodio/iodio “symporter”): pompa che trasporta lo IODIO all'interno del tireocita contro gradiente. Sfrutta il gradiente del sodio, che viene espulso dalla pompa Na/K ATPasi.

Lo IODIO viene quindi ORGANIFICATO nei residui tirosinici della Tg grazie alla perossidazione ad opera dell'enzima tireoperossidasi (TPO) sulla membrana apicale del tireocita. Questo processo è TSH-dipendente.

TPO catalizza la formazione di T4 da due molecole di DIT (dioidiotirosina) e la formazione di T3 da una molecola di DIT ed una di MIT (monoiodiotirosina).
Nel processo di sintesi degli ormoni tiroidei si possono formare anche molecole diverse da T3 e T4, che vengono però metabolizzate all'interno del tireocita, recuperando lo IODIO ed il residuo tirosinico.
Gli ormoni tiroidei in circolo sono rappresentati soprattutto dal T4.
Il T3 circolante deriva per l'80% dalla desiodazione di T4 in periferia.
T4 e T3 circolano legati a proteine plasmatiche:
TBG = thyroxine-binding globulin, ogni molecola lega una molecola di T4 o T3. Lega il 70% della T4 circolante e l'80% della T3 circolante.
TTR = transthyretin, trasporta anche il retinolo. Lega l' 11% della T4 circolante e il 9% della T3 circolante.

Albumina = Lega il 20% della T4 circolante e l' 11% della T3 circolante. La forma attiva a livello cellulare è rappresentata dal T3, che deriva per metabolizzazione del T4, cui viene tolto un atomo di iodio sull'anello esterno da parte delle DESIODASI. Gran parte del T3 si forma all'interno delle cellule bersaglio.

D1 (desiodasi di tipo 1) è espressa soprattutto nel fegato e nel rene
D2 (desiodasi tipo 2) è espressa soprattutto nel muscolo scheletrico e cardiaco, sistema nervoso centrale, cute, ipofisi, tiroide.
D3 (desiodasi tipo 3) toglie un atomo di iodio sull'anello interno di T4 o T3, inattivandole; è espressa soprattutto in placenta, sistema nervoso centrale e fegato fetale.

Il T3 ha affinità per i recettori specifici per gli ormoni tiroidei 15 volte superiore rispetto a T4. La rT3 (reverse T3), invece, rappresenta il principale metabolita inattivo della tiroxina (T4) ed è prodotto dalla monodeiodinazione in posizione 5 dell’anello interno della T4. Questo avviene grazie all’attività enzimatica della 5-deiodasi (5D-III) e coinvolge circa il 40% della T4 circolante.

E' una misura di utilizzo di T4 da parte dei tessuti periferici; si ritiene tuttavia avere poca o nessuna attività metabolica: pertanto viene raramente utilizzato per valutare la funzionalità della tiroide.
E' utile nell'accertare la resistenza periferica, perchè non aumenta nonostante elevati livelli di T4 e i normali livelli di TSH. Per determinare se un paziente ha una patologia non -tiroidea o se è affetto da ipotiroidismo, si può usare l'rT3 sierico, che è diminuito nell'ipotiroidismo, ma normale o aumentato nella patologie non-tiroidee (come, ad esempio, nelle malattie croniche epatiche e renali etc che richiedono un risparmio energetico dell’organismo).
L'rT3 sierico è elevato nei neonati sani e nei pazienti con ipertiroidismo.
Alcuni farmaci, come l'Amiodarone e il Propranololo, causano aumenti nei livelli dell' rT3 sierico.

AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI
In condizioni fisiologiche gli ormoni tiroidei stimolano i processi cosiddetti anabolici, vale a dire di crescita, sviluppo e movimento dell’organismo. Inoltre, aumentano il processo di ossidazione delle cellule controllando gli enzimi che presiedono al metabolismo energetico. Essi agiscono aumentando: la funzione renale, la gittata cardiaca e la ventilazione respiratoria, la mobilizzazione di lipidi, carboidrati e proteine ed infine agisce sulla termoregolazione. In dosi elevate, come nel caso di malattie della tiroide, inducono un aumento dei processi catabolici, cioè di distruzione, consumo ed eccessiva attività metabolica, con perdita energetica dell’organismo.
Più in particolare gli ormoni tiroidei:

• Sono necessari per lo sviluppo del sistema nervoso centrale nel feto e nelle fasi postnatali
• Importanti effetti sui processi di differenziazione cerebrale, in particolare su sinaptogenesi, crescita dei dendriti ed assoni, mielinizzazione e migrazione neuronale (prime settimane di vita).
• Sono necessari per lo sviluppo dello scheletro fetale 
• Sono indispensabili per la maturazione dei centri epifisari di crescita (disgensia epifisaria)
• Sono indispensabili per il normale accrescimento corporeo nel bambino, e la maturazione dei vari apparati, soprattutto quello scheletrico.
• Azione termogenetica
• Effetti sul metabolismo glucidico
• Lipolisi e lipogenesi
• Sintesi proteiche
• Effetti sul sistema nervoso centrale
• Effetti sul sistema cardiovascolare

AZIONE TERMOGENETICA
Gli ormoni tiroidei contribuiscono in modo fondamentale alla spesa energetica ed alla produzione di calore, regolando direttamente il metabolismo basale.

Tale azione dipende da:

• aumento del metabolismo ossidativo mitocondriale aumento degli enzimi respiratori e dei mitocondri
• aumento del metabolismo basale (entità della spesa energetica di un soggetto in condizioni di riposo)
• aumento dell'attività metabolica di tutti i tessuti (aumento del consumo di O2, della produzione di calore e della velocità di utilizzazione delle sostanze energetiche)

Normale consumo di O2 = 250 ml/min,
Ipotiroidismo » 150 ml/min
Ipertiroidismo » 400 ml/min

EFFETTI SUL METABOLISMO GLUCIDICO
Gli ormoni tiroidei:

• inducono la produzione epatica di glucosio
• aumentano la glicogenolisi e la gluconeogenesi;
• promuovono l'utilizzazione del glucosio aumentando l'attività di enzimi coinvolti nell'ossidazione del glucosio

LIPOLISI E LIPOGENESI  

• stimolano l'attività della lipasi ormono-sensibile --> lipolisi
• stimolano la sintesi e l'ossidazione del colesterolo e la sua conversione in acidi bilari
• lipogenesi: favorita la sintesi di acidi grassi (sintesi di enzima malico) effetto prevalente su lipolisi = aumenta la disponibilità di ac. grassi, che possono essere ossidati e formare ATP, utilizzato per la termogenesi

SINTESI PROTEICA
Aumento delle sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi, ormoni); effetto trofico sul muscolo

• Stimolano l'ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la maturazione dei centri epifisari.
• Favoriscono  la maturazione e l'attività dei condrociti nella cartilagine della lamina di accrescimento.
• Gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla loro azione sulla secrezione di GH e di IGF-1
• Hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione dell'osso.
• Nell'adulto, accelerano il rimodellamento osseo con effetto prevalente sul riassorbimento. Gli osteoblasti posseggono recettori per T3

EFFETTI SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Gli ormoni tiroidei regolano lo sviluppo e la differenziazione del sistema nervoso centrale durante la vita fetale e nelle prime settimane di vita, quando assicurano una corretta mielinizzazione delle strutture nervose.
Deficit della funzionalità tiroidea in epoca precoce comportano gravi ripercussioni sul SNC e possono compromettere il quoziente intellettivo del soggetto sino al cretinismo infantile ormai raro da vedere.

EFFETTI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE

• aumento del numero dei recettori ß 1 adrenergici
• aumenta la contrattilità cardiaca
• aumento della frequenza cardiaca
• aumenta l'eccitabilità della miocellula
• aumenta il consumo tissutale di O2
• aumenta il ritorno venoso al cuore

ALTRI EFFETTI

Gli ormoni tiroidei:

• aumentano  la motilità intestinale
• favoriscono l'assorbimento della vitamina B12 e del ferro
• aumentano la sintesi di eritropoietina
• aumentano il flusso renale e la filtrazione glomerulare
• regolano il trofismo della cute e degli annessi
• stimolano la produzione endogena di altri ormoni (GH) ed hanno un ruolo permissivo sulle funzioni riproduttive